Na počátku 19. století se západní svět třásl strachem a vzrušením z nových pokroků v medicíně. Lékařský horor Frankenstein se stal bestsellerem a lékařské show, v nichž lékaři elektrizovali mrtvoly, trhali zuby nebo prodávali své „zázračné léky“, přitahovaly obrovské davy lidí.
Ve hře Trepanation se hráči ujmou role šarlatánů, kteří předvádějí lékařské show pro důvěřivé publikum a snaží se stát nejslavnějším lékařským umělcem.
Hra probíhá v šesti dnech (kolech). Na začátku každého dne si hráči připraví své plány tak, že si rezervují časové úseky na místech ve městě, a podle těchto plánů se pak odehrávají události daného dne. Hráči shromažďují léky a vybavení, zaměstnávají komplice, podplácejí policii a předvádějí představení - ne všechny plány však probíhají hladce. Jiní hráči vytvoří nedostatek zásob, ukradnou vám publikum a vyfouknou vám důležité časové úseky! Předvádění představení v příbuzných souborech přináší bonusy ke slávě, stejně jako zveřejnění vašeho jména v místních novinách. Noční vykrádání hrobů poškozuje vaši pověst, ale vydělává peníze! Na konci náročného týdne vyhrává hráč, který získal nejvíce slávy.
Hra Trepanation obsahuje spoustu akčních políček pro umisťování dělníků. Důraz je kladen na správné načasování akcí, abyste co nejlépe využili své omezené zdroje.